Обзор особенностей заболевания легочной гипертензией, причины и механизмы возникновения легочной гипертензии, обзор методов лечения. Полезные статьи для пациентов и врачей на тему тераевтического лечения легочной гипертензии. Материалы предоставлены НИИПК им. Мешалкина. Современные методы лечения легочной гипертензии Литература по врождённым порокам сердца |
Форум родителей детей и взрослых с врождённым пороком сердца » Литература по врождённым порокам сердца » Современные методы лечения легочной гипертензии » Первичная легочная гипертензия |
Форум "Доброе Сердце" - это люди с настоящими ДОБРЫМИ СЕРДЦАМИ, которые понимают тебя как никто другой! Автор: кадрка |
Первичная легочная гипертензия |
Первичная легочная гипертензия (ПЛГ) - это прогрессивное нарушение, характеризующееся повышенным давлением в легочных артериях с патологичесими изменениями в прекапиллярных легочных артериях. В англоязычной литературе этот термин переводится как Primary pulmonary hypertension. Первое определение ПЛГ было дано US National Institutes of Health registry, как среднее давление в легочных артерий превышающее 25 мм. рт. ст. в покое или 30 мм. рт. ст. при нагрузке. При отсутствии болезни сердца, хронической тромбоэмболического заболевания, которые могли бы вызвать такое состояние поражения легких, нарушение быстро прогрессирует приводя к правожелудочковой недостаточности и смерти в среднем через 2-8 лет после постановки диагноза. С введением в практику внутривенного эпопростенола, простациклинов в 1990-годы значительно выросла выживаемость пациентов, а современные исследования новых терапевтических методов лечения дают надежду на более благоприятный исход для пациентов с первичной легочной гипертензией. Кроме того, с недавним открытием мутаций в кодирующем регионе гена рецептора костно-морфогенетического протеина 2 (BMPR2) в семьях с ПЛГ, новые методы лечения устранить причину этого заболевания на молекулярном уровне. Исторический обзор. Термин Первичная легочная гипертензия был впервые применен Dresdale в 1951 году. В 1954 году он сообщил о первых подтвержденных случаях семейной ПЛГ у матери и сына с повышением легочно-артериального давления, выявленного при катетеризации правых отделов сердца. В 1967 году большаое распространение Первичной легочной гипертензии в Европе была связанно с применением препарата, подавляющего аппетит "аминорекс фурмарата"; и как резукльтат, в 1973 году ВОЗ провела международную встречу по ПЛГ. Американкие научно исследовательские медицинское институты спонсировали глубокое перспективное исследование ПЛГ начавшееся в 1981 году, с целью выяснения клинических и эпидемиологических характеристик этого заболевания. В 1998 году ВОЗ провела другой симпозиум по ПЛГ в честь 25 годовщины первого международного симпозиума, и классифицировала ПЛГ как одну из причин легочной артериальной гипертензии (табл. 1). Эпидемиология и факторы риска Распространенность Первичной легочной гипертензии среди населения встречается в 1-2 случая на миллион человек и при этом среди женщин заболевание встречается в два раза чаще чем среди мужчин. Заболевание может проявиться в любом возрасте, но наиболее часто встречается на третьей декаде жизни у женщин и на четвертой декаде у мужчин, при среднем возрасте проявления 36.4 года. В US National Institutes of Health registry не было выявлено никаких этнических предрасположенностей и пропорция этнических групп была параллельна таковым в общей популяции. Среднее время от установления симптомов до постановки диагноза составляло 2 года, и интервал оказывался короче у пациентов где в семье уже встречалась ПЛГ. Регистр обнаружил семейную предрасположенность в 6% случаев; но последующие исследования, тщательно рассматривавшие семейные истории и потомков, предположили более высокую пропорцию. Анализы больших семей с ПЛГ выявили аутосомально доминантный тип наследования, с расчетной пенетрантностью 10-20%, и генетическим ожиданием (то есть начала заболевания в наиболее раннем возрасте у последующих поколений). Многие различные факторы риска предрасполагают к развитию ЛАГ (легочная артериальная гипертензия) ; наиболее известным фактором оказались депрессанты аппетита. Аминорекс фумарат привёл к эпидемия артериальной легочной гипертензии в Швейцарии, Германии и Австрии в конце 1960-х годов, и запрещение этого препарата снижению количества случаев легочной гипертензи. Недавно распространившееся применение фенфлурамина и его дериватов в Европе привело к увеличению случаев артериальной легочной гипертензии. В специальном исследовании применение этих диетических таблеток за прошедший год увеличило частоту забовлеваний в 10 раз. К другим возможным факторам относятся комбинация фенфлурамина и фентермина в США и применение в пищу токсического рапсового масла в Испании. Кроме того, к развитию легочной гипертензии предрасполагают некоторые заболевания, включая ВИЧ инфекцию, цирроз печени с поратальной гипертензией и коллагеновые васкулярные заболевания. Связь между эстрогеном и ПЛГ предполагалась с учетом большей заболеваемости женщин чем мужчин, но эпидемиологические данные не обнаруживают связи с применением оральных контрацептивов. Патология Первичная легочная гипертензия характеризуется обструкцией мелких пульмональных артерий в ассоциации с плексиформными поражениями, гипертрофией медии, концентрическим ламинарным фиброзом интимы, фибриноидной дегенерацией и тромботическими поражениями. Некоторые патологические исследования классифицировали пациентов как имеющих или плексогенные, или тромботические артериопатии. Эти анализы ставили целью разделить клинические характеристики и смертность на основании патологии с предположением того, что эти два типа артериопатий являются различными патологическими процессами. В исследование посмертных образцов легких 23 индивидуумов из 13 семей с известным семейным ПЛГ мы категоризировали все поражения легочных артерий. Организованные тромбы и плексиформные поражения были отмечены среди членов одной и той же семьи, что указывает на то, что эти типы сосудистой патологии являются не отдельными самостоятельными единицами, но скорее плейотропными проявлениями одного заболевания. Плексиформные поражения - это классическая патологическая находка при первичной легочной гипертензии, присутствовали почти в одной трети биопсий легких и имелись в большинстве случаев располагаясь вблизи отхождения мелких пульмональных артерий с фокальными разрывами медии, пролиферацией интимы и аневризматической дилатацией. Однако, плексиформные поражения также возникают и при других нарушеиях с артериальной легочной гипертензией и поэтому не являются патогномоничными для ПЛГ. Дебаты о клеточном происхождении плексиформных поражений и поэтому, возможно, об инициаторе патогенетических дефектах, лежащих в основе этого заболевания, продолжались много лет. Некоторые исследователи полагали, что пролиферация клеток гладкой мускулатуры и трансформация в миофибробласты является основным этапом в формировании плексиформных поражений. Другие считали, что эндотелиальные клетки в ответ на цитокины, факторы роста или повреждения сосудов являются началом фенотипического заболевания. В поддержку этой теории говорят результаты исследований продемонстрировавших моноклональность в эндотелиальных клетках из плексиформных поражений при ПЛГ, в отличие от поликлональных клеточных популяций при вторичной легочной гипертензии. Более того, в ДНК восстановленном энзиме наблюдался микросателлит нестабильности, проапоптический ген и ген трансформации рецептора II фактора роста в эндотелиальных клетках. Эти изменения могут предполагать усиление роста. Большинство исследователей в настоящее время согласны с тем, что легочная васкулярная пролиферация и ремоделирование, а не вазоконстрикция, является вероятно центральным патогенезом при первичной легочной гипертензии. Генетика Изучение семей где встречалась первичная легочная гипертензия привело к открытию BMPR2 как первичного гена семейной РРН на хромосоме 2q33. Гетерогенные зародышевые линии мутации в BMPR2 присутствуют в почти 50% случаев семейной ПЛГ и в 26% спорадических случаев и кодируют парциальную делецию, splice-site, non-sense и mis-sense мутации, большинство из которых приводит к преждевременному дифициту протеина. Многие семьи с ПЛГ без мутаций в BMPR2 кодирующем (exonic) регионе проявляют связь с BMPR2 локусом. В этих семьях невозможность выявить специфическую мутацию может явиться вторичной к реаранжировке гена, крупным делециям или инсерциям или не-кодируемым (intronic) мутациям. Семейные ПЛГ проявляют так называемое, генетическое ожидание - то есть начало и смерть происходят в более раннем возрасте у последующих поколений. Нарушения тринуклеотид-повторного расширения, такие как при болезни Huntington's, дополняют эту характеристику. Так как значимые нуклеотид повторения не были обнаружены в BMPR2 гене, то генетическое ожидание при семейных ПЛГ может быть результатом определенных отклонений или повторные экспансии могут присутствовать в модифицированных генах. BMPR2 является протеином супефамильного TGF рецептора, который связывает цитокины, включая TGF, костный морфогенетический протеин, активин, ингибин и рост-дифференцирующий фактор. Наряду с типом 1 рецептора костно-морфогенетического протеина, BMPR2 связывает лиганд в гетеродимерном комплексе на клеточной поверхности и распространяет сигнал через Smad молекулы. BMPR2 имеет 13 эксонов кодирующих экстрацеллюлярную трансмембранную киназу и домэны цитоплазматического хвоста. Изначально открытый в ассоциации с костно-ростовыми, костно-морфогенетическими протеинами, основные лиганды для рецепторов костно-морфогенетического протеина, также играют большую роль в эмбриогенезе, развитии, апоптозе, дифференцировке клеток и пролиферации. Гаплонедостаточность, при которой экспрессия 50% генного продукта будет проявляться в заболевании, была предложена в качестве механизма BMPR2 мутаций. В недавних исследованиях был продемонстрирован доминант- негативный эффект. Две группы исследователей показали, что mis-sense мутации цистеиновых остатков в экстрацеллюлярном или киназном домэне BMPR2 проявляются в интрацеллюлярной локализации мутированного рецептора и незначительном Smad проведении сигнала. Протеин с не-цистеиновыми mis-sense мутациями в домэне киназы или mis-sense или non-sense мутациями в цитоплазматическом хвосте экспрессируется на поверхности клеток редуцированной Smad передачей сигнала. Усиление функции с повышенной активацией одной из мутаген-активированных протеин киназ p38, также было открыто на мышиных линиях эпителиальных клеток трансфектированных мутантными плазмидами BMPR2. При применении иммуногистохимии на эксплантированной легочной ткани Atkinson and colleagues выявили значительное более низкую эндотелиально-клеточную экспрессию BMPR2 у пациентов с ПЛГ, чем в здоровой группе контроля, при наименьшей экспрессии у пациентов с известными BMPR2 мутациями или связью с BMPR2 локусом. Будущие исследования должны изучить как эти гетерогенные мутации продуцируют тот же самый фенотип. Так как TGF рецепторы участвуют в клеточной пролиферации и апоптозе, то снижение сигнала костно-морфогенетического протеина может привести к потере антипролиферативного или апоптического механизмов в легочной циркуляции. Нормальное распространение аортальных гладко-мышечных клеток в ответ на факторы роста и повреждения подавлено костно-морфогенетическими протеинами. И наоборот, Morrell and соавторы обнаружили разрегулированную ингибицию роста гладко-мышечных клеток легочных артерий у ПЛГ пациентов при их экспозиции к костно-морфогенетическим протеинам и TGF. Мутации TGF рецепторов также были выявлены в клональной популяции атеросклеротических поражений и при наследственном полипозном раке толстого кишечника. Также моноклональность эндотелиальных клеток была обнаружена при плексиформных поражениях при ПЛГ. Диспластический ангиогенез, поражающий эндотелиальные клетки, и легочная гипертензия, патологически не отличимые от ПЛГ, иногда имеют место при наследственной геморрагической телеангиоэктазии. Мутации в эндоглин и активин-рецептор-подобной киназе I, обеих рецепторах TGF ассоциируют с наследственной геморрагической телеангиоэктазией типов I и 2, соответственно. То что другие сосудистые нарушения могут включать мутации в TGF рецепторах оказывается вполне возможным. Другим важным вопросом является роль модифицированных генов в патогенезе ПЛГ. Так как фенотипически заболевание развивается только у 10-20% индивидуумов с мутациями BMPR2, то существование модифицированных генов или наличие триггеров окружающей среды оказывается весьма вероятным. Количество модифицированных генов необходимое для экспрессии заболевания и необходима ли при этом основополагающая генетическая мутация, такая как BMPR2, в настоящее время не известно. Кроме того такие факторы, как эстроген, способны повлиять на развитие явного ПЛГ. Была предложена "two-hit" теория (двух хитов), согласно которой предрасположенным индивидуумам с мутацией BMPR2 требуются дополнительные толчки для проявления заболевания. Патогенез Эндотелиальная дисфункция Дисбаланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, как считалось долгое время, должен был играть ключевую роль в развитии первичной легочной гипертензии. Первое исследование выявило повышенную выработку тромбоксана, вазоконстриктора, и пониженное образование простациклина, вазодилататора, у пациентов с этим заболеванием. Последующие исследования определили более низкую экспрессию простациклин циклазы в мелких пульмональных артериях пациентов с ПЛГ, чем в группе контроля. Кроме того, сверхэкспрессия простациклин синтазы в экспериментальной модели на грызунах защищала от развития легочной гипертензии. Окись азота, вырабатываемая сосудистым эндотелием, катализируемая синтазой окиси азота, способствовала вазодилатации и ингибировала рост гладкой мускулатуры. Giaid and Saleeh нашли, что эндотелий пациентов с ПЛГ давал незначительное иммуногистохимическое окрашивание на синтез окиси азота по сравнению со здоровыми. Эндотелин 1, мощный вазоконстриктор и митоген гладко-мышечных клеток, также вырабатывается васкулярным эндотелием и располагается в мышечных пульмональных артериях пациентов с первичной легочной гипертензией. Дальнейшие изучения нарушения регуляции эндотелия были сфокусированы на васкулярно эндотелиальном факторе роста (VEGF), специцифическом стимул роста эндотелия индуцируемый различными цитокинами, включая производный из тромбоцитов фактор роста и TGF. Экспрессия VEGF эндотелиальными клетками при плексиформных поражениях была установлена у пациентов с первичной легочной гипертензией и вторичной легочной артериальной гипертензией, но его роль в патогенезе до сих пор спорна. Так как блокада рецептора 2 VEGF вызывает более тяжелую пульмональную гипертензию у гипоксированных крыс, то VEGF может играть защитную роль в отношении функции эндотелия и выживания. У этих крыс была выявлена повышенная смертность эндотелиальных клеток сопровождающаяся усилением роста, вероятно в результате селекции апоптоз-резистентных клеток. Дальнейшие свидетельства были получены на основании наблюдения защитного эффекта против монокротолин-индуцированной легочной гипертензии у крыс через поступление сверх-экспрессируемого клетками гладкой мускулатуры VEGF-A Экстрацеллюлярная матрица Прорыв в экстрацеллюлярной матрице сосудистыми serine элластазами и матричными металлопротазами усиливает пролиферацию гладко-мышечных клеток при выделении связанных с матрицей митогенов и при индуцировании tenascin C. Эта субстанция усиливает реакцию гладко-мышечных клеток на факторы роста, давая возможность достаточного выживания и роста. Назначение ингибиторов серин элластазы и матричных металлопротеиназ экспозированным к монокроталину крысам снижало концентрации тенасцина С, усиливало миоцитарный апоптоз и уменьшало изменения легочной гипертензии. Окись азота может ограничивать серин элластазную активность в клетках гладкой мускулатуры и таким образом способствовать снижению васкулярного ремоделирования. Серотонин В основном накапливаясь в тромбоцитах, серотонин ассоциирует с пульмональной вазоконстрикцией и пролиферацией гладко-мышечных клеток. Концентрации серотонина в плазме при ПЛГ оказываются выше нормы, вероятно в результате ненормального процессирования тромбоцитов и хранения. Даже при его ингибирующем воздействии на агрегацию тромбоцитов, введение простациклина не оказывает влияния на концентрации серотонина в плазме. Eddahibi и его коллеги индуцировали усиленный захват серотонина гладко-мышечными клетками легочных артерий крыс в ответ на гипоксию и были в состоянии подавить этот эффект селективными серотонин-reuptake-ингибиторами. Гипоксия вызывает повышенную экспрессию транспортеров серотонина, что позволяет создавать более высокие внутриклеточные концентрации серотонина и отсюда проистекающую пролиферацию гладко-мышечных клеток. По сравнению с контролем трансгенные мыши, с отсутствием гена транспортера серотонина, дают меньшую гипоксическую пульмонульную гипертензию. 65% пациентов с РРН и только 27% контрольной группы оказываются гомозиготными на серотонин-транспортер promoter полиморфизм (L-allele), связанный с повышенной транскрипцией гена и пролиферацией гладко-мышечных клеток пульмональных артерий в ответ на экспозицию к серотонину. Проводятся дальнейшие изучения связи между BMPR2 и путем (циклом) серотонина. Аппетит-подавляющие препараты могут служить в качестве субстрата для серотонин-транспортера и траспортируются в гладко-мышечные клетки пульмональных артерий. Это действие могло бы проявиться в усиленном росте или других токсических воздействиях на гладко-мышечные клетки пульмональных артерий и поэтому служит в качестве связи между аноректическими препаратами и развитием ПЛГ. Элетропроводящие калиевые каналы Внутриклеточный кальций способствует контракции гладко-мышечных клеток сосудов легких и служит в качестве стимула гипертрофии гладко-мышечных клеток. Электропроводящие калиевые каналы контролируют клеточно-мембранный потенциал и выделяют кальцией через сарколеммальные электрически активные каналы. Yuan вместе с коллегами показали, что при ПЛГ гладко-мышечные клетки легочных артерий имеют мало mRNA для калиевых каналов и низкий канальный поток, что приводит к повышению внутриклеточного кальция по сравнению с контролем. Эти исследователи полагают, что дисфункциональные электропроводящие калиевые каналы могут оказаться полезными в объяснении вазоконстрикции и пролиферации гладко-мышечных клеток, имеющих место при ПЛГ. Другие находки указывают на то, что аппетит-супрессанты могут генерировать легочную гипертензию путем блокирования voltage-gated калиевых каналов в клетках гладкой мускулатуры легочных артерий. Ангиотензин-конвертирующий энзим Повышенная экспрессия ангиотензин-конвертирующего энзима (АСЕ), энзима который участвует в выработке ангиотензина II, имеет большое значение в развитии интимальных и плексиформных поражений. Так как ангиотензин II активирует рост гладко-мышечных клеток легочных артерий человека, то высокие концентрации энзима могут способствовать сосудистому ремоделированию в дистальных легочных артериях. Назначение ингибтора АСЕ пневмоэктомизированным, пролеченным монокроталином крысам уменьшает развитие неоинтимальных поражений. Однако, роль АСЕ в патогенезе легочной гипертензии до сих пор неопределенна. Ингибитор тип 1 активатора плазминогена и нарушение фибринолиза Тромбоз in situ как считается играет роль в развитии первичной легочной гипертензии способствуя окклюзии мелких легочных артерий. Benza описал ассоциацию между первичной легочной гипертензией и полиморфизмом промотер тип 1 ингибитора активатора плазмоногена, связанную с повышенной транскрипцией. Этот генотип может предрасполагать к РРН путем усиления фибринолитической активности. Некоторые другие исследования подтверждают тенденцию в сторону коагуляции при нарушенной фибринолитической способности. Карбамойл (carbamoyl) фосфат синтаза Прекурсор выработки окиси азота, аргинин, образуетс я в цикле мочевины с помощью карбамойл фосфат синтазы, как количественно лимитирующий этап. Pearson and coworkers обнаружили, что концентрации в плазме аргинина и метаболитов окиси азота оказываются меньше у новрожденных с респираторным дисстрессом и легочной гипертензией, чем у таковых только с респираторным дисстрессом. Полиморфизм в критическом N-ацетилглютамат связывающем домэне карбомойл фосфат синтазы развивающей повышенную энзиматическую активность гомозиготно отсутствовал у детей с легочной гипертензией. Этот полиморфизм может защищать от легочной гипертензии, так как эта форма энзима может более быстро вырабатывать прекурсоры окиси азота. Клинические проявления и диагноз постановка правильного диагноза во многих случаях первичной легочной гипертензии откладывается из-за наложения симптомов с таковыми более частых заболеваний. Диспное является изначальным симптомом у 60% пациентов согласно the National Institutes of Health registry, а у 98% имелось диспное при включении. Менее частыми симптомами являются усталость, боль в груди, near-syncope, синкопе, периферические отеки и пальпитации. Физикальные данные становятся более выраженными при развитии право-сердечной недостаточности. Аускультация сердца может выявить усиленный легочный компонент (Р2), правосторонний галоп (S3 и S4) или трикуспидальную регургитацию. Правожелудочковый lift (подъем) может передаваться по нижнему левому краю грудины. Значительная право-желудочковая дисфункция может также поднять давление в югулярной вене с широкими "a" и "v" волнами, связанными с пониженным комплиансом правого желудочка и трикуспидальной регургитацией, соответственно; наряду с гепатомегалией, асцитом и периферическими отеками. Лабораторные исследования не специфичны пропорция позитивных на низкий титр антинуклеарных антител немного выше, чем среди общей популяции. Для исключения вторичных причин ПЛГ должны быть проведены тесты на HIV-1 антитела, функцию печени и щитовидной железы и на отдельные применяемые при скрининге ревматоидные антитела, наряду с получение анамнеза о применении вредных препаратов. Рентгенограмма грудной клетки выявляет типичные черты легочной гипертензии с расширением крупных легочных артерий, дилатацию правого предсердия и желудочка и чистые легочные поля Сцинциография легочной вентиляции/перфузии - это наиболее надежный путь дискриминации между ПЛГ и другими основными диагнозами в процессе дифференцировки, хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Типы легочной перфузии нормальны или крапчатые (пестрые) при первом, в то время как основные дефекты обычно проявляются при втором. Если диагноз остается неопределенным, то вполне надежно можно провести ангиографию легких, даже при наличии стабильной право-сердечной недостаточности. Компьютерная томография может принести пользу, если имеется подозрение на лежащее в основе паренхиматозное заболевание легких или медиастинальный фиброз. Электрокардиография обычно выявляет отклонение оси вправо, усиление волн S в нижних отведениях, R волны больше, чем S волны в отведении V1 и право-желудочковые проявления натяжения нагрузки (strain pattern). Тем не менее, допплеровская эхокардиография является наилучшим не-инвазивным тестом для скрининга и наблюдения за ПЛГ, обеспечивая оценку функции правого желудочка и его размеров, сердечного выброса и систолического давления в легочных артериях с помощью скорости трикуспидального регургитирующего выброса. Вальвулярное, врожденное или левостороннее заболевание сердца - все они могут быть выявлены с помощью эхокардиографии. Тесты на пульмональную функцию помогают исключить паренхиматозные поражения легких. Результаты оказываются нормальными во многих случаях ПЛГ, но могут обнаружить и несколько сниженные объемы легких и от слабо до умеренной сниженную диффузную способность в отношении карбон монооксида. Образцы артериальной крови помогут выявить респираторный алкалоз с гипоксемией, связанной с право-налево шунтированием, или несоответствие вентиляция/перфузия. Формальное кардиопульмональное тестирование под нагрузкой может показать снижение толерантности нагрузки и максимум потребления кислорода, рано достигающего анаэробного порога и возможную десатурацию. Тест 6 минутной ходьбы является стандартным методом оценки переносимости физической нагрузки и реакции на терапию и предполагаемый прогноз. Для пациентов с подозрением на апное во время сна показана полисомнография. Тестирование путем катетеризации правыых отделов сердца с селективным легочным вазодилататором показана для подтверждения подозрения на ПЛГ. Хотя процедура как правило хорошо переносится, тем не менее, иногда развиваются тяжелые осложнения такие, как гипотензия и смерть. Катетеризация правых отделов сердца обеспечивает оценку тяжести заболевания и прогноз, так как значительная право-сердечная недостаточность ассоциирует с плохой выживаемостью. Сердечная недостаточность функциональный класс III или IV и сниженная смешанная венозное насыщение кислородом также ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Стандратные методы лечения Антикоагуляция Терапия антикоагулянтами широко применяется при первичной легочной гипертензии, но доказательства поддерживающие такой подход были получены не на основании тщательных, с хорошим дизайном исследований. В ретроспективном одно-центрическом исследовании Fuster and colleagues обнаружили, что 78 пациентов с ЛГ получавшими соудомадин имели лучшую выживаемость, чем 37 пациентов получавших антикоагулянты. В исследовании направленном на оценку блокаторов кальциевых каналов при ПЛГ, Rich and co-workers нашли, что пациенты получавшие коумадин имели лучшую выживаемость, но в этом исследовании антикоагулянты были рекомендованы на основании non-uniformity легочного кровотока при сканировании легких, что могло привести к подсубрупповым отклонениям. Эти неконтролируемые данные показывают, что антикоагуляция может оказаться благоприятной при ПЛГ, но более лучшая информация отсутствует. Так как выживаемость улучшается, то в настоящее время имеется больше возможности развития осложнений связанными с антикоагулянтами. Блокаторы кальциевых каналов Длительная терапия блокаторами кальциевых каналов обеспечивала улучшение гемодинамики и выживаемость в небольшой подгруппе пациентов (<25%) c ПЛГ, которые отвечали на острую атаку этими препаратами. В исследовании оценивающем выживаемость реагирующими были пациенты давшие 20% снижение среднего пульмонально-артериального давления и пульмональной васкулярной резистентностью с блокаторами кальциевых каналов. Современная стандартная терапия включает исследование терапии блокаторами кальциевых каналов пациентов отвечающих на острые васкулярные тесты с окисью азота, аденозином или простоциклином; небольшая часть имеет достаточный благоприятный исход. Вазодилатирующее тестирование должно проводиться только с препаратами короткого действия, так чтобы любые адверсивные эффекты быстро заканчивались при отмене препарата. Простациклин Простациклин вырабатывается как эндотелиальными, так и гладко-мышечными клетками васкулатуры. Он вызывает вазодилатацию и энергично подавляет агрегацию тромбоцитов поднимая концентрации тромбоцитарного сАМР путем активации аденилат циклазы. Многие исследования подтверждают улучшение в отношении переносимости физической нагрузки, гемодинамических параметров и выживаемости у пациентов с ПЛА получавших внутривенно эпопростенол. Barst and co-workers описали 1-летнее, 2-летнее и 5 летнее сроки выживания при применении эпопростенола 87%, 63% и 54% , соответственно, по сравнению с 77% , 41% и 27% в историческом контроле. Эпопростенол также эффективен в лечении артериальной легочной гипертензии при склеродерме, но не имеет преимуществ в отношении выживаемости. Более мелкие серии показывают, что он может помочь пациентам с артериальной легочной гипертензией при системной красной волчанке, врожденных пороках сердца, ВИЧ инфекции, соединительно-тканных нарушениях, саркоидозе и порто-пульмональной гипертензии. К обычным подобным эффектам относится боль в челюсти, головная боль, приливы крови, диарея и тошнота. В настоящее время эпопростенол рассматривается как наиболее эффективная терапия при первичной легочной гипертензии с благоприятной реактивностью в преобладающем большинстве случаев. Так как эпопростенол имеет короткий период полу-жизни, то необходима его продолжительная внутривенная поставка и установка длительного катетера. Осложнения со стороны системы подачи включают инфекции exit-site и кровотечения, парадоксальный эмболизм, бактериемия или сепсис и мальфункция системы подачи, что может привести к внезапной и, в некоторый случаях, фатальной декомпенсации. Кроме того, терапия эпопростенолом у пациентов с пульмоанльным вено-окклюзивным заболеванием ассоциировала с острым переполняющем отеком легких. Даже пациенты не отвечающие на острое вазодилатирующее тестирование получают долговременную пользу от эпопростенола, вероятно, благодаря тромбоцитраной ингибиции и воздействиям оказываемым на пульмональное васкулярное ремоделирование. Friedman and colleagues показали, что терапия эпопростенолом снижает патологическую аггрегацию тромбоцитов и концентрации фактора VIII, антиген von Wlllebrand, и коафактора ристоцетина. Простациклин может также уменьшать выработку эндотелина I, увеличивать выработку VEGF, ограничивать пролиферацию гладко-мышечных клеток и улучшать реакцию поток-давление на физическую нагрузку. Трансплантация легких Первая успешно проведенная в 1982 году трансплантация является единственной излечивающей терапией первичной легочной гипертензии в наше время. Показания к трансплантации включает функциональные классы III/IV несмотря на оптимальную медицинскую терапию, сердечный индекс менее 2 L min-2 m-2, давление в правом предсердии более 15 mm Hg, и среднее давление в легочной артерии более 55 mm Hg. Трансплантация одного лёгкого дает схожие результаты выживаемости и улучшение гемодинамической функции, что и билатеральная трансплантация, но может ассоциировать с большим несоответствием показателя вентиляция/перфузия и смертностью, связанной с отторжением трансплантанта. Развитие облитерирующего бронхиолита (хроническое отторжение) развивается раньше и более часто у пациентов получивших трансплантант по поводу ПЛГ, чем по другим показаниям. С появлением новых и более эффективных методов лечения ПЛГ, решение о производстве и времени трансплантации может стать более трудным пока имеется благоприятные прогнозы по индивидуальному выживанию с помощью известных препаратов. Атриальная септостомия После того как Rozkovec and colleagues сообщили о том, что ПЛГ пациенты с сохранившимся Открытым Овальным Окном имеют лучшие шансы выживания, чем таковые без него, атриальная септостомия (создание небольшого порфорационного отверстия в межпредсердной перегородке) стало применяться у пациентов с инвалидизирующей недостаточностью правого сердца. Имеются описания улучшения в отношении развития синкопе и физической нагрузки. При создании или увеличении право-налево шунта атриальная септостомия может снизить среднее право-предсердное давление и увеличить лево-желудочковую преднагрузку, таким образом разгружая правый желудочек и улучшая сердечный выброс. Наряду с возможностью развития жизне-угрожающей артериальной гипоксемии, связанная с самой процедурой, смертность довольно высока у пациентов с тяжелой право-сердечной недостаточностью; поэтому процедура должна осуществляться только опытными операторами и в чрезвычайных условиях, когда другие опции лечения невозможны или в качестве мостика к трансплантации. |